Genetic and Phenotypic Basis of Autosomal Dominant Parkinson's Disease in a Large Multi-Center Cohort

Frontiers in Neurology

Fabienne Ory-Magne¹  Christine Brefel-Courbon³  Bertrand Degos⁵  François Viallet⁹  Emmanuel Broussolle^1,10  Stéphane Thobois^1,10  Anne-Marie Ouvrard-Hernandez^1,11  Philippe Damier^1,12  Ebba Lohmann^1,13  Franck Durif^1,14  Marie Vidailhet^1,15  Emmanuel Roze^1,15  Andrew Singleton^1,16  François Tison^1,17  for the French Parkinson disease Genetics Study Group(PDG)^1,19  Jean-Christophe Corvol^2,20  David Grabli^2,20  Graziella Mangone^2,20  Florence Cormier-Dequaire^2,20  Marion Houot^2,20  Mathieu Anheim^2,22  Sylvie Forlani^2,25  Suzanne Lesage^2,25  Hélène Bertrand^2,25  Alexis Brice^2,25  Christelle Tesson^2,25 

[1] 0Centre des Neurosciences, Hôpital Universitaire de Toulouse, Toulouse, France;0Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Hôpital Universitaire, Toulouse, France;1Service de Neurologie B8, Hôpital Pierre Paul Riquet, Hôpital Universitaire, Toulouse, France;1Unité de Neurologie, Hôpital Universitaire Avicenne, Hôpitaux Universitaires de Paris-Seine Saint Denis, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP), Sorbonne Paris Nord, Bobigny, France;2Equipe Dynamique et Physiopathologie des Réseaux Neuronaux, Centre pour la Recherche Interdisciplinaire en Biologie, Collège de France, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Unité Mixte de Recherche (UMR) 7241, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) U1050, Labex MemoLife, Paris, France;2Université de Lyon, Institut des Sciences Cognitives Marc-Jeannerod, Unité Mixte de Recherche (UMR) 5229, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Bron, France;3Département de Neurologie, Centre Hospitalier Intercommunal d'Aix-Pertuis, Aix-en-Provence, France;3Hospices Civils de Lyon, Hôpital Neurologique Pierre-Wertheimer, Département de Neurologie C, Bron, France;4Laboratoire Parole et Langage, Unité Mixte de Recherche (UMR) 7309, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) et Université d'Aix-Marseille, Aix-en-Provence, France;4Université de Lyon, Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles-Mérieux, Oullins, France;5Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Service de Neurologie, Grenoble, France;5Centre Hospitalier Universitaire de Nantes, Centre d'Investigation Clinique, Nantes, France;6Department of Neurodegenerative Diseases, Hertie Institute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, Tübingen, Germany;6Département de Neurologie A, Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France;7Département de Neurologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France;7Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD, United States;8Institut des Maladies Neurodégénératives, Centre Hospitalier Universitaire et Université de Bordeaux, Bordeaux, France;9Centre de Neuroimagerie de Toulouse, Université de Toulouse - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - Université de Toulouse, Toulouse, France;;Centre d'Investigation Clinique Pitié Neurosciences CIC-1422, Paris, France;Département de Neurologie aux Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France;Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France;Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Illkirch, France;Institut de la Mémoire et de la Maladie d'Alzheimer (IM2A), Centre d'Excellence sur les Maladies Neurodégénératives (CoEN), Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP), Département de Neurologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Université Paris 6, Paris, France;Institut du Cerveau (ICM), Paris, France;Sorbonne Université, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1127, Paris, France;Unité de Recherche U1127 à l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Paris, France;Unité de Recherche Unité Mixte de Recherche (UMR) 7225 au Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Paris, France;

关键词: Parkinson's disease;    LRRK2;    G2019S;    SNCA;    VPS35;    autosomal dominant inheritance;   

DOI  :  10.3389/fneur.2020.00682

来源: DOAJ

【 摘 要 】

LRRK2, SNCA, and VPS35 are unequivocally associated with autosomal dominant Parkinson's disease (PD). We evaluated the prevalence of LRRK2, SNCA, and VPS35 mutations and associated clinical features in a large French multi-center cohort of PD patients. Demographic and clinical data were collected for 1,805 index cases (592 with autosomal dominant inheritance and 1,213 isolated cases) since 1990. All probands were screened with TaqMan assays for LRRK2 Gly2019Ser. In the absence of this mutation, the coding sequences of the three genes were analyzed by Sanger sequencing and/or next-generation sequencing. The data for the three genes were analyzed according to age at onset, family history, ethnic origin and clinical features. We identified 160 index cases (8.9%) with known pathogenic variants: 138 with pathogenic LRRK2 variants (7.6%), including 136 with the Gly2019Ser mutation, 19 with SNCA point mutations or genomic rearrangements (1.1%), and three with the VPS35 Asp620Asn mutation (0.16%). Mutation frequencies were higher in familial than isolated cases, consistent with autosomal dominant inheritance (12.0 vs. 7.3%; OR 1.7, 95% CI [1.2–2.4], p = 0.001). PD patients with LRRK2 variants were more likely to have higher rates of late-onset PD (>50 years; OR 1.5, 95% CI [1.0–2.1], p = 0.03), whereas those with SNCA mutations tended to have earlier age at onset disease (≤ 50 years, p = 0.06). The clinical features of LRRK2 carriers and those without any pathogenic variants in known PD-associated genes were similar. The likelihood of detecting disease-causing mutations was higher in cases compatible with autosomal dominant inheritance.

【 授权许可】

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