Characterization of Alpha-Synuclein Aggregation Pathways Induced by Oxidized and Unoxidized Dopamine in Physiological pH

α-Synuclein;Parkinson’s disease;Dopamine;pH-mediated oxidative stress;Aggregation pathway;Dopamine-α-synuclein covalent adduct;660

공과대학 화학생물공학부 ;

University:서울대학교 대학원

关键词: α-Synuclein;    Parkinson’s disease;    Dopamine;    pH-mediated oxidative stress;    Aggregation pathway;    Dopamine-α-synuclein covalent adduct;    660;   

Others  :  http://s-space.snu.ac.kr/bitstream/10371/127101/1/000000018709.pdf

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来源: Seoul National University Open Repository

【 摘 要 】

도파민 생성 신경세포의 선택적 손실은 파킨슨병 환자의 뇌에서 발견되는 전형적인 특징중 하나이다. 알파-시뉴클린 단백질은 이런 세포독성에 주요 원인으로써 파킨슨병의 진행과정에서 발생하는 산화스트레스에 의해 산화되고 응집되는 등 다양한 생화학적 변화가 일어나게 된다. 최근의 여러 연구들은 이런 도파민 생성세포 특유의 파킨슨병에 대한 취약성 때문에 도파민에 의한 알파-시뉴클린의 변화에 집중하고 있지만 여전히 그 관계는 정확하게 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 산화된 도파민과 그렇지 않은 도파민이 어떻게 알파-시뉴클린의 산화와 응집에 영향을 주는지를 실험을 통해 조사하였다. 평소에 도파민 생성 신경세포에서 도파민을 안정적으로 저장하는 세포내 소기관인 소포의 산성 pH와 파킨슨병에서 상대적으로 도파민이 축적되는 것으로 알려진 세포기질의 중성 pH를 모사한 두 in vitro 조건에서 각각 도파민이 산화되는지를 관찰하였다. 또한 이렇게 산화된 도파민이 어떻게 실제 알파-시뉴클린의 생화학적 변화와 응집에 영향을 줄 수 있는지를 보았으며, 그 결과 산성/중성과 도파민의 유무에 따라 네가지의 뚜렷한 알파-시뉴클린 응집 경로가 발견되었다. 특히 산성에서는 도파민이 산화되지 않고 짧은 섬유 형태의 알파 시뉴클린을 유도하였으며, 중성에서는 도파민이 산화되면서 용해성 알파-시뉴클린 올리고머를 생산하였다. 도파민이 없는 경우 산성에서는 알파-시뉴클린이 기존의 짧은 섬유형과 비결정성 단백질 집합체로서 관찰되었고 중성에서는 긴 섬유형 중합체로 나타났다. 중성에서 산화한 도파민은 또한 알파-시뉴클린에 공유결합된 부가물로 나타났다.