Photodynamic therapy: principles, potential of application and perspectives

Quimica nova

Machado, Antonio Eduardo da Hora¹ 

[1]Universidade Federal de Uberlândia, Uberlândia

关键词: photosensitization;    oxygen active species;    singlet oxygen;    cancer therapy.  ;     ;    INTRODUÇÃO Colorantes (corantes e pigmentos) são caracterizados pela sua habilidade de absorver luz visível. Ao menos;    cerca de 10.000 desses compostos químicos coloridos tem sido produzidos em escala industrial1. Em função do fato de absorverem luz com elevada eficiência;    em alguma região do espectro visível;    alguns desses compostos são capazes de induzir ou participar de reações fotoquímicas. Desde o início do século;    tem-se discutido o emprego de colorantes como drogas. Certos corantes tem sido empregados como agentes terapêuticos;    como é o caso do azul de metileno;    que possui ação bacteriostática;    violeta de genciana (cristal violeta);    dentre muitos outros. Raab2;    em 1900;    observou a morte de microorganismos quando expostos à luz solar e ao ar;    na presença de certos corantes. O que Raab reportou é o princípio de uma nova modalidade clínica para o tratamento do câncer e outras moléstias;    conhecida como Terapia Fotodinâmica (TFD). A Terapia Fotodinâmica parte do princípio de que a interação de luz de comprimento de onda adequado com um composto não-tóxico (fotosensitizador) e oxigênio;    resulta em espécies reativas capazes de induzir a inviabilização de células;    que causou a morte dos microorganismos observada por Raab2. Isso é resultado da reação envolvida;    que decorre primáriamente da excitação eletrônica do corante pela luz;    seguida de dois mecanismos principais de reação;    a partir do seu estado excitado3;    8;    71: · Transferência de elétron (mecanismo tipo I) entre o fotosensitizador no estado triplete excitado e componentes do sistema;    gerando íons-radicais que tendem a reagir com o oxigênio no estado fundamental;    resultando em produtos oxidados:  ;    Em geral;    processos de transferência de elétron tendem a ser muito rápidos porque a sobreposição dos orbitais envolvidos;    durante a formação do complexo excitado;    é máxima11. A natureza exata do processo (se serão formados S+. e A-. ou S-. e B+. ) dependerá das propriedades redóxi de 3S e de 1A11;    12 . · Transferência de energia (mecanismo tipo II) do fotosensitizador no estado triplete;    com a geração de oxigênio singlete;    um agente altamente citotóxico:  ;    Oxigênio singlete é como são conhecidos os três estados eletronicamente excitados imediatamente superiores ao oxigênio molecular no estado fundamental (3S)3;    12. Segundo a Teoria do Orbital Molecular;    a configuração eletrônica do oxigênio no estado fundamental possui dois elétrons desemparelhados nos orbitais moleculares degenerados p*x e p*y. Esses elétrons tendem a possuir o mesmo spin de forma a produzir multiplicidade máxima e assim um estado de mais baixa energia. Essa é a razão pela qual o estado fundamental do oxigênio molecular é um triplete. A Tabela 1 apresenta as formas de ocupação nesses orbitais moleculares antiligantes;    para o oxigênio no estado fundamental;    assim como para os estados excitados imediatamente superiores;     ;    Desses estados;    os que possuem energia intermediária (1Dx e 1Dy;    92;    4 kJ mol-1) são os responsáveis pela reatividade química do oxigênio singlete. A simetria dessas moléculas;    diferente da do estado fundamental;    lhes garante um considerável tempo de vida quando comparado com a forma de mais alta energia (1S;    159;    6 kJ mol-1);    que possui a mesma simetria do estado fundamental. Os estados 1Dx e 1Dy são degenerados e possuem uma distribuição eletrônica onde os elétrons que ocupam um dos orbitais antiligantes p* se encontram em um dos planos mutuamente perpendiculares;    Por serem degenerados;    os estados 1Dx e 1Dy são;    por conveniência;    representados como sendo o estado 1Dg. O orbital molecular vazio no estado 1Dg (v. Fig. 1) garante ao oxigênio singlete essa espécie caráter eletrofílico;    o que favorece sua participação mais efetiva em reações químicas;    principalmente no caso em que os substratos possuem sítios ricos em elétrons. ;    O tempo de vida do oxigênio singlete em solução é profundamente influenciado pela natureza do solvente3: em água;    por exemplo;    é de cerca de 4;    0 ms3b;    Já em água deuterada;    t situa-se em torno de 70 ms. Em geral;    em solventes que não possuem ligações C-H e grupos hidroxila na sua estrutura;    o tempo de vida do oxigênio singlete tende a valores mais elevados. Por exemplo;    para o tetracloreto de carbono;    o tempo de vida do oxigênio singlete é de cerca de 30 ms;    e em clorofórmio;    250 ms3b. A razão para certos grupos funcionais ou átomos suprimirem mais ou menos eficientemente o oxigênio singlete;    encontra-se na possibilidade de transferência de energia eletrônica do oxigênio singlete para certos estados vibracionais associados às espécies supressoras3c. Em sistemas biológicos;    o oxigênio singlete apresenta tempos de vida extremamente baixos;    inferiores a 0;    04 ms71;    94. Em função disso;    seu raio de ação é extremamente reduzido (<;    0;    02 mm)8;    71;    94. Foi Gollnick quem primeiramente associou a atividade tumoricida da TFD à ação de radicais livres10. Espécies radicalares;    tanto ânions-radicais superóxido;    cátions ou ânions-radicais baseados no sensitizador;    assim como inúmeras outras espécies ativas de oxigênio;    são formadas tanto nos processos primários (ânion-radicais superóxido e cátion-radicais baseados no sensitizador);    mediante reação de treansferência de elétron;    como na propagação da cadeia de reações (ânion-radicais superóxido e outras espécies ativas de oxigênio). Reações envolvendo radicais livres tem sido confirmadas tanto por experimentos de fotólise relâmpago (flash photolysis) em sistemas-modelo;    como também empregando-se técnicas de RPE (EPR spin trapping) em sistemas biológicos13. A ação do oxigênio singlete (1O2 1Dg) na morte ou inviabilização de células tumorais tem sido evidenciada de diversas maneiras. Korytowski e colaboradores14;    15 isolaram os compostos 3b-hidróxi-5a-colest-6-eno-5-hidroperóxido (I);    3b-hidróxicolest-4-eno-6a-hidroperóxido (II) e 3b-hidróxicolest-4-eno-6b-hidroperóxido (III);    como produtos da degradação induzida a tecidos vivos;    por via fotoquímica;    tanto pelo agente fototerapêutico hematoporfirina como pelo cloro-Al(III) ftalocianina tetrasulfonada;    produtos característicos de reação envolvendo oxigênio singlete16  ;    Também;    o papel inibidor do íon azoteto;    conhecido supressor para o oxigênio singlete3;    assim como o aumento da eficiência da reação na presença de D2O;    tem-se verificado em sistemas-modelo3;    71. Por fim;    a fosforescência do oxigênio singlete;    a 1270 nm;    foi detectada em suspensões contendo células tumorais (L1210) submetidas a fotólise na presença de 5-(N-hexadecanoil) amino eosina17. Atualmente;    tem-se concentrado esforços no sentido de detectar essa fosforescência in vivo18. Ambos os mecanismos são controlados por difusão3;    4. As espécies reativas geradas a partir da interação entre o estado excitado do corante e o oxigênio (oxigênio singlete e ânion-radical superóxido);    entre o estado excitado do corante e sítios dos substratos que estão sendo atacados (S+. e A-. ou S-. e B+ e ou e;    dependendo das propriedades redóxi do sensitizador e do substrato);    e as resultantes dos processos secundários (radicais livres e outras espécies carregadas);    tendem a se difundir nas vizinhanças do tecido afetado;    iniciando uma cadeia de reações bioquímicas;    resultando em danos de diferentes proporções à célula tumoral;    o que tende a inviabilizá-lo. Os sítios ricos em elétrons;    presentes nas células-alvo;    tendem a ser os mais fácilmente modificados;    como por exemplo a guanina;    cadeias laterais de amino-ácidos contendo estruturas aromáticas e enxôfre;    ligações duplas de esteróides e lipídeos insaturados. Isso resulta em danos à parede celular;    mitocôndria;    e lisosomos;    comprometendo a integridade celular. Nenhum efeito mutagênico sobre as células sadias tem sido reportado até o momento5;    o que amplia a segurança de aplicação dessa modalidade terapêutica;    permitindo ainda a repetição do tratamento no caso de recorrência ou mesmo de lesões extendidas. Os agentes fototerapêuticos podem ainda destruir um tumor indiretamente;    pelo dano causado ao endotélio vascular;    o que resulta em hipoxia e morte do tecido6. Em todos os casos;    o fotoprocesso inicial ocorre dentro de um espaço com diâmetro entre 10 e 50 nm7;    8. Fatores químicos e biológicos tendem a propagar os efeitos a outros sítios;    localizados a maiores distâncias da origem9. Isso faz com que seja necessário um estrito controle da biodistribuição do agente fototerapêutico a nível celular ou tissular;    especialmente quando esses fotosensitizadores são sistêmicamente injetados;    como ocorre usualmente em TFD. O emprego de sistemas distribuidores apropriados tem resultado em avanços significativos na eficácia e seletividade da TFD;    já que assim;    o fotosensitizador pode ser liberado em elevadas concentrações no tecido-alvo5;    71. O extraordinário desenvolvimento da pesquisa relativa a reações envolvendo oxigênio singlete;    sobretudo as que envolvem sistemas biológicos3;    6;    19;    54;    71. resultou no rápido desenvolvimento dessa modalidade clínica hoje conhecida como Terapia Fotodinâmica.  ;    HISTÓRICO Um tumor caracteriza-se por um crescimento anormal de tecido vivo;    podendo ser benigno ou maligno (o câncer). O câncer é reconhecidamente a moléstia que mais apreensão tem provocado na história da humanidade. Os três tratamentos clássicamente adotados contra o câncer são a quimioterapia;    a radioterapia e a cirurgia (remoção do tecido lesado e seus arredores);    que apresentam inúmeras desvantagens;    como por exemplo a desfiguração do paciente;    com prejuízos à sua auto-estima;    inúmeros efeitos colaterais (quimioterapia e radioterapia);    além de uma perspectiva de cura nem sempre eficaz. Em virtude disso;    tratamentos alternativos tem-se desenvolvido56;    dentre os quais se inclui a Terapia Fotodinâmica. A Terapia Fotodinâmica visa a destruição localizada do tecido vivo anormal mediante sua necrose ou inviabilização;    assim como também a desativação de vírus;    destruição de bactérias e fungos3;    6;    8;    19-54;    57;    59;    88;    93. O tratamento se inicia após um período de espera;    após a administração ao paciente de um corante fotosensitizador (o agente fototerapêutico);    usualmente por injeção intravenosa. Após esse tempo de espera;    quando a concentração do corante atinge o seu máximo no tecido lesado;    procede-se à exposição do tumor à radiação visível de comprimento de onda adequado para a excitação do agente fototerapêutico3;    6. A radiação;    geralmente fornecida por um laser;    é dirigida ao local do tratamento empregando-se um feixe de fibras ópticas. As primeiras experiências visando a aplicação do efeito fotodinâmico no tratamento de tumores em humanos foram feitas em 1903 por Tappenier e Jesionek;    empregando eosina como fotosensitizador58. Embora os resultados tenham sido positivos;    esse trabalho não sofreu continuidade. Em 1924;    Policard59 observou que porfirinas podiam ser encontradas em elevadas concentrações em tumores malignos. Essas porfirinas são completamente atóxicas;    mas na presença de luz visível e oxigênio elas se tornam altamente tóxicas ao tecido celular. No final dos anos 60;    Lipson60 reportou um caso de tratamento bem-sucedido de câncer de seio;    empregando derivados de hematoporfirina e irradiação seletiva do tumor com luz visível. Em 1976;    Weishaupt e colaboradores34 postularam que o oxigênio singlete;    gerado por sensitização;    a partir da transferência de energia do agente fototerapêutico no estado triplete excitado para o oxigênio molecular no estado fundamental;    era o agente citotóxico responsável pela desativação de células tumorais. Em fins dos anos 70;    a partir dos trabalhos de Dougherty e colaboradores35;    a TFD passou a ser reconhecida como uma alternativa para o tratamento de câncer;    tendo sido empregada com sucesso no tratamento de tumores;    além de outras outras condições clínicas8;    46;    61.  ;    AGENTES FOTOTERAPÊUTICOS;   

DOI  :  10.1590/S0100-40422000000200015

学科分类：化学（综合）

来源: Sociedade Brasileira de Quimica

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