Synthetic strategies for nonactic acid

Quimica nova

Payret-Arrúa, M. Elena¹  Ferraz, Helena M. C.¹ 

[1] Universidade de São Paulo, São Paulo

关键词: nonactic acid;    synthetic strategies.  ;     ;    1. INTRODUÇÃO O Ácido Nonático (1) constitui a unidade monomérica da Nonactina (2a);    um poliéter da classe das Nactinas. Estas;    por sua vez;    consistem de uma série de macrotetralídeos;    isolados pela primeira vez em 1955 de culturas de Streptomyces1;    2. Entre estas encontram-se;    além da Nonactina (2a);    a Monactina (2b);    a Dinactina (2c);    a Trinactina (2d) e a Tetranactina (2e) (Figura 1). ;    Estes macrotetralídeos têm suscitado interesse pelas suas diversas atividades biológicas3;    sobretudo pela sua capacidade de agir como transportadores de íons através de membranas biológicas4. Tais substâncias formam complexos 1:1 com íons de metais alcalinos e alcalino-terrosos3;    4;    particularmente com íons potássio5;    através da coordenação com os oxigênios das carbonilas e dos tetraidrofuranos. Como conseqüência de suas propriedades ionofóricas;    atuam como inibidores da fosforilação oxidativa de ADP a ATP3. A Nonactina;    representante mais simples da série e principal metabólito;    é constituída de quatro unidades monoméricas;    sendo duas de (+)-Ácido Nonático e duas de (-)-Ácido Nonático;    na seqüência (+)-(-)-(+)-(-). Portanto;    a Nonactina apresenta configuração meso. Sua estrutura;    bem como sua estereoquímica;    foram elucidadas por Prelog e colaboradores6 que;    consequentemente;    estabeleceram a estereoquímica do Ácido Nonático. Como se pode observar;    o Ácido Nonático - que de agora em diante abreviaremos por AN - possui quatro centros assimétricos (C2;    C3;    C6 e C8);    com configurações absolutas 2R;    3R;    6S;    8S;    para o enantiômero (-);    e 2S;    3S;    6R;    8R;    para o enantiômero (+). Os hidrogênios em C6 e C3;    que fazem parte do anel tetraidrofurânico;    encontram-se em configuração relativa cis entre si. Pelas razões expostas anteriormente quanto à atividade biológica das Nactinas;    e por ser a unidade monomérica da Nonactina;    o AN tornou-se um alvo atraente para os químicos orgânicos sintéticos. E foi assim que;    em 1971;    Beck e Henseleit publicaram a sua primeira síntese racêmica7;    sendo que cinco anos depois Schmidt et al.8 descreveram a sua primeira síntese assimétrica. Nosso grupo de pesquisa vem se dedicando;    há vários anos;    ao estudo de reações de ciclização;    visando sobretudo à obtenção de tetraidrofuranos9-11;    de onde surgiu nosso interesse em efetuar um levantamento bibliográfico sobre as sínteses do AN. Nesse trabalho serão apresentadas as sínteses do AN publicadas na literatura;    fazendo-se uma subdivisão de acordo com o tipo de precursor utilizado em cada metodologia.  ;    2. SÍNTESES DO ÁCIDO NONÁTICOS 2.1. A partir de precursores furânicos Neste item serão apresentados os exemplos mais representativos da metodologia que utiliza o anel furânico ou tetraidrofurânico substituído como precursor para sintetizar o AN. As sínteses que serão mostradas apresentam um tipo de estratégia em comum para estabelecer a estereoquímica cis dos centros C3 e C6;    que é a hidrogenação catalítica de intermediários furânicos 2;    5-dissubstituídos. Assim sendo;    no esquema 1 é mostrada a primeira síntese do éster metílico do AN;    requerida pelo AN;    em C3 e C6. Esta seqüência sintética não prevê o controle da estereoquímica nos centros C2 e C8 e;    portanto;    uma vez desprotegida a hidroxila em C8;    é obtida uma mistura dos quatro diastereoisômeros possíveis para o éster do AN;    como mostrado na figura 2. ;    Uma vez que nesta primeira síntese se resolve o problema da estereoquímica cis para os centros C3 e C6;    as sínteses publicadas daí em diante;    e que utilizam este tipo de estratégia;    refletem formas de melhorar o controle estereoquímico nos outros centros assimétricos (C2 e C8). Isto significa o estudo da epimerização do centro C2 e o estudo da redução da carbonila em C8 de forma estereosseletiva. Assim;    uma vez obtido o intermediário cetônico 11;    os autores realizam uma epimerização da metila em C2;    catalisada por base;    favorecendo a formação de 12 na proporção de 4:1 (12:11). É esta;    de fato;    a única vantagem observada sobre a primeira síntese;    uma vez que também não se resolveu a estereoquímica no centro C8;    já que pela redução da carbonila do intermediário 12 com NaBH4 obteve-se uma mistura (1:1) em C8 para o éster do AN. Posteriormente;    uma vez obtido o intermediário cetônico 17;    numa proporção de 2:1 (17a:17b);    a partir de 17b seja efetuada a redução da carbonila em C8 utilizando L-Selectride. A figura 3 mostra como o agente redutor se complexa com os oxigênios presentes na molécula;    tornando uma das faces preferida para o ataque à carbonila e melhorando a estereosseletividade da reação;    já que finalmente os autores obtêm o éster 8-epi-nonático numa proporção de 9:1;    embora o seu primeiro objetivo fosse sintetizar o AN. ;    A segunda rota proposta pelos mesmos autores13 vincula a cicloadição do cátion oxalílico gerado a partir de uma a;    a-dibromocetona ao furano;    fornecendo o intermediário bicíclico 18;    que é transformado em 21 em mais três etapas (Esquema 4). ;    foi efetuada a homologação da cadeia lateral;    estas duas rotas sintéticas finalmente fornecem o éster do AN;    porém deixando a desejar na estereosseletividade das reações para obtenção da estereoquímica correta dos centros C2 e C8. Por combinação de hidrogenação seletiva do intermediário cetônico e epimerização de C2;    Schmidt e colaboradores8 desenvolveram um esquema para enriquecer em AN a mistura de iguais quantidades dos diastereoisômeros em C2 e C8 (Esquema 6).  ;    2.2. A partir de carboidratos Açúcares podem ser empregados como matérias primas quirais para a síntese de inúmeras substâncias;    apresentando a vantagem;    entre outras;    de seu baixo custo. É sabido que C-glicosídeos;    como 27 e 28;    podem ser obtidos como produtos de controle cinético ou termodinâmico;    respectivamente;    da reação de 2;    Sun e Fraser-Reid15 planejaram sintetizar;    assimetricamente;    sistemas furânicos 2;    5-dialquilsubstituídos;    e isto os levou;    em consequência;    a efetuar a síntese dos enantiômeros (+) e (-) do éster do AN. No esquema 8 é mostrada a síntese do (-) nonactato de metila (-)-6A;    com 62% de rendimento. Por meio da sua hidrogenação com Ra-Ni;    obteve-se preferencialmente o álcool 30. Ficou;    desta forma;    determinada a configuração S do centro correspondente a C8 do (-)-AN. A seguir;    a aldose 32;    pela reação de Moffat14;    forneceu os estereoisômeros 33 e 34;    em condições de controle cinético;    na proporção de 3:2;    respectivamente. Neste ponto;    os autores efetuaram uma conversão;    em meio básico;    de 29 em 35;    isômero termodinamicamente favorecido15. A seguir foram feitas as reações já comentadas para o outro estereoisômero. Supondo uma conversão total dos epímeros (31®30;    34®33);    obtém-se transformação de 30 em (-)-6A e de 36 em (+)-6A;    com aproximadamente 45% de rendimento total. Mais tarde;    Ireland e Vevert17a também efetuaram a síntese dos enantiômeros (+) e (-) do AN;    utilizando a D-gulono-g-lactona e a D-manose;    respectivamente;    3]-sigmatrópico de Claisen de silil-ceteno-acetais. Sabe-se;    por um trabalho previamente publicado pelo mesmo grupo17b;    que ao enolizar com LDA/THF;    ésteres dos tipos 44 e 49;    intermediários das sínteses;    formam-se preferencialmente enolatos do tipo Z. Desta forma fica bem estabelecido o substrato que sofre o rearranjo de Claisen;    assim como também que este ocorre através de um estado de transição tipo barco. A figura 4 ilustra a conformação proposta pelos autores para o rearranjo de Claisen de 44 em 45;    que fornece o (-) AN e seu epímero em C8. ;    Ambas as sínteses realizadas não chegam a definir o centro C8;    uma vez que a metila nesta posição é introduzida de maneira pouco seletiva. Em 1982 foi preparado um derivado do AN;    o (±) nonactato de t-butil-8-O (t-butildimetilsilano);    partindo da 2;    3;    5-tri-O-acetil-D-ribono-lactona (52)18;    fornecendo o dieno 53. Por meio de uma hidrogenação estericamente controlada são definidos em 54 dois dos quatro centros quirais do AN;    correspondentes a C6 e C8. É interessante observar que esta metodologia introduz;    de uma maneira diferente das mostradas até agora;    a cadeia lateral em C3. Os autores propõem a condensação da lactona 57 com 2-litio-propanoato de tert-butila;    fornecendo 58 com a geometria E na dupla ligação. A seguir;    mediante hidrogenação catalítica utilizando Rh/Al2O3;    são definidos os outros dois centros (C2 e C3). É importante notar aqui que;    além de 59;    também foi obtido o outro estereoisômero possível (60);    como produto da reação de hidrogenação;    na proporção de 5:1;    respectivamente. Mais adiante;    quando forem mostradas outras metodologias sintéticas;    a reação de hidrogenação da dupla ligação para definir os centros C2 e C3 será comentada mais detalhadamente. De um modo geral;    as sínteses do AN;    ou de qualquer de seus derivados;    partindo de matérias primas como carboidratos;    apresentam a vantagem de;    utilizando dois açúcares diferentes;    fornecer os dois enantiômeros separadamente. 2.3. A partir de substratos insaturados envolvendo reações de ciclização Gerlach e Wetter12 foram os primeiros a propor uma síntese para o AN partindo de um substrato acíclico;    a qual envolve no seu decorrer uma etapa de ciclização. (Esquema 13).  ;    obtendo-se uma mistura dos dióis 62 e 63. A partir do diol 63;    em duas etapas;    obtém-se 64;    que por tratamento com base;    sofre perda dos grupos acetatos e;    ao mesmo tempo;    uma ciclização via reação de Michael intramolecular. Por meio desta síntese os autores conseguem definir apenas os centros C6 e C8;    sendo que foram obtidos os quatro possíveis enantiômeros;    pelo fato de C2 e C3 não estarem definidos. Já Bartlett e colaboradores19 descrevem uma rota que passa pelo mesmo intermediário oticamente ativo para sintetizar;    de forma enantioespecífica;    inicialmente foi preparado o intermediário 65;    a partir do (S)-(-)-ácido málico opticamente puro. O iodeto 66 foi obtido por meio de uma iodociclização diastereosseletiva de 65. Desta forma;    os autores conseguiram a relação desejada para os centros C6 e C8 correspondentes do AN. Posteriormente;    por redução da ligação C-I de 66;    obteve-se o carbonato 67 em 98% de rendimento. A seguir;    por ozonólise de 67;    condensação de 68 com o trimetilsilil enol éter do propionato de metila e oxidação de Jones da b-hidroxi cetona 69;    obteve-se o b-ceto éster (-)-70. O b-ceto éster (-)-70 é o intermediário chave para sintetizar o éster do AN;    o anel tetraidrofurânico é formado através da reação de ciclização do ceto-diol 71. Tem-se;    neste caso;    o ataque do oxigênio da hidroxila ao carbono carbonílico;    fornecendo o enol-éter (+)- 72 com 76% de rendimento. O fechamento também pode ser induzido pelo ataque do oxigênio carbonílico ao carbono C6 do intermediário (-)70;    pela alternativa b. Inicialmente forma-se o enolato do b-ceto-éster;    facilitando assim a O-alquilação intramolecular;    com inversão da configuração em C6;    sendo que o íon carbonato funciona como um excelente grupo de partida. Quanto à reação de hidrogenação da dupla ligação dos enol-éteres intermediários 72 e 73;    os autores discutem as implicações decorrentes da estereoquímica dos substratos em questão. Para que os centros C2 e C3 possam ser obtidos com a sua configuração relativa em C6 correta;    tem-se de levar em conta dois fatores importantes: a) a geometria da dupla ligação do enol éter tem de ser E;    b) a sua hidrogenação pode ser dirigida estericamente pela face cis ao hidrogênio em C-6. De fato;    por uma comunicação do mesmo grupo19a;    efetuada anteriormente a este trabalho;    sabe-se que a estereoquímica da ligação dupla é E;    e que a hidrogenação catalítica na presença de Rh-Al2O3 fornece uma mistura de enantiômeros;    com os hidrogênios em C-3 e C-6 cis ou trans;    numa proporção de 85:15. Quando o substrato oticamente ativo é hidrogenado (por exemplo;    (+)- 72) obtém-se o éster metílico do (-)-ácido 8-epi-Nonático;    em maior proporção;    juntamente com os estereoisômeros 74 e 75;    (esquema 16). A proporção entre os três ((-)-6C:74:75) é de 88:9:3;    respectivamente. Resultados análogos foram obtidos ao hidrogenar;    nas mesmas condições;    o enol éter (-)-73.  ;    por meio desta sequência;    uma mistura de epímeros;    embora separáveis;    do éster metílico do AN;    consideramos estes resultados como um marco inicial para discussão dos trabalhos que serão apresentados a seguir;    desde que a maioria;    de uma ou outra forma;    se refere a ele. Em uma tentativa de aplicar a metodologia de telurociclofuncionalização à síntese de precursores análogos a 72 ou 73;    o b-hidroxi-éster 76 foi preparado e submetido a tratamento com tricloreto de p-metoxifeniltelúrio. Entretanto;    observou-se a eliminação do grupamento benzílico;    partindo da 2;    consegue-se determinar a configuração relativa correta para os centros C2 e C3. Os autores utilizaram a metodologia desenvolvida por Bartlett e Rychnovsky22;    de ciclização de 4-alquenil éteres com iodo;    para formação do anel tetraidrofurânico 2;    5-dissubstituído. Mediante esta iodociclização obteve-se 83 como uma mistura de isômeros 50/1 (cis/trans);    em relação aos centros C3 e C6. A oxidação de 83 forneceu o ácido carboxílico 84;    que por sua vez;    em três etapas;    foi convertido a 85;    permitindo-se desta forma a funcionalização desejada na posição C8. Os autores conseguiram melhorar a seletividade da reação de redução da carbonila em relação às já existentes na literatura. White e colaboradores13 por exemplo;    utilizando L-Selectride;    obtiveram os ésteres 8-epi-Nonático e Nonático (6A:6C) na proporção de 9:1;    e Ireland e Vevert17 que utilizaram dimetilcuprato de lítio;    obtiveram 6A:6C na proporção de 1:1. Supõe-se que inicialmente acontece uma pré-complexação entre o aldeído 85 em solução de CH2Cl2 e o TiCl4;    de modo que quando é adicionado o reagente redutor;    (CH3)2Zn;    é favorecida a formação de 6A;    na proporção de 24:1 em relação ao seu enantiômero 8-epi (6C). Mais tarde;    Lygo e colaboradores23 desenvolveram uma metodologia para obter um intermediário tetraidrofurânico;    precursor chave do AN;    devidamente funcionalizado na posição b;    por ataque nucleofílico do diânion do b-ceto-éster;    gerando assim o e-hidroxi-b-cetoéster 88. Este;    por sua vez;    sofre ciclização em meio ácido;    fornecendo desta forma o precursor chave 89 com 54% de rendimento. Embora esta síntese não tenha apresentado estereosseletividade quanto ao carbono correspondente a C8 do AN;    demonstrou-se eficiente para obtenção do intermediário 89. A partir de 89 os autores empregaram a já discutida hidrogenação catalítica;    proposta por Bartlett e colaboradores19;    obtendo desta maneira uma mistura do (±) - Nonactato de metila e seu epímero em C8;    6A e 6C respetivamente. Deschenaux e Jacot-Guillarmod24a efetuaram uma síntese de 6C;    semelhante à anterior;    mas de forma enantioespecífica;    cuja preparação já tinha sido publicada pelo mesmo grupo24b. Assim sendo;    os autores iniciam a síntese com dois dos quatro centros assimétricos do AN já estabelecidos (os correspondentes a C6 e C8). Os outros dois centros são definidos através da hidrogenação catalítica relatada por Bartlett e colaboradores19. Embora os autores finalmente obtenham o éster do ácido 8-epi-Nonático;    trata-se de uma excelente estratégia;    pois envolve oito etapas;    com um rendimento global de aproximadamente 27%. Ainda visando à obtenção de precursores do AN;    ou de seus derivados;    estes foram separados e a sua ciclização com m-CPBA foi estudada. Na tabela 1 são mostrados os resultados obtidos. ;    Sabe-se;    pela literatura26;    que a ciclização eletrofílica de 4-alquenóis leva à formação de substratos com estereoquímica preferencialmente trans na junção do anel. No entanto observa-se;    na tabela 1;    que na reação de ciclização dos três primeiros substratos (itens 1-3) os autores conseguem uma alta estereosseletividade cis;    o que é interessante ao se tratar de intermediários chaves para a síntese do AN ou de seus derivados. A explicação que os autores sugerem para esta alta estereosseletividade surge da hipótese de que a reação de ciclização passe por um intermediário como o mostrado na figura 5. ;    Com este intermediário propõe-se uma estabilização da oxirana protonada;    que se forma intermediariamente;    pelo grupamento metoxicarbonílico do éster;    através de uma ligação de hidrogênio;    isto faz com que a sua energia seja baixa e favoreça a estereoquímica cis da junção do anel. Nos outros casos- itens 4-6 da Tabela 1- a interação entre a oxirana e o grupamento éster não aconteceria;    favorecendo a estereoquímica trans. Honda e colaboradores27 propõem uma nova estratégia para obter o tetraidrofurano a;    b-insaturado 104;    explorando uma metodologia desenvolvida por Takano e colaboradores28.. Trata-se essencialmente da preparação da lactona quiral tetraidro-2-furanotiona e a sua condensação com um composto diazo-carbonílico;    trata-se de uma sequência bastante trabalhosa (10 etapas) para obter 104;    que possui apenas dois dos quatro centros assimétricos necessários. A partir de 104;    foi efetuado ainda um estudo minucioso para a otimização da etapa de hidrogenação da dupla ligação;    já que neste caso se tratava de um diéster a;    b-insaturado. A melhor condição encontrada foi a que utiliza Pd/C/MeOH 5% - HCl;    7atm;    embora forneça uma mistura de estereoisômeros nos centros correspondentes a C3 e C6 (cis/trans: 4/1). Os autores realizam;    ainda;    mais quatro etapas para redução do diéster e introdução da metila;    criando desta forma o centro assimétrico em C2. Desta série de reações foi obtida uma mistura;    na proporção de 1:1;    do (+)-nonactato de metila e seu epímero em C2;    pelo esquema acima;    que o diol protegido 109 já possui dois dos quatro centros quirais necessários (C6 e C8). Este intermediário sofre uma oximercuriação intramolecular;    formando intermediariamente o trifluoro acetato de mercúrio vinílico;    que por transmetalação e carbonilação fornece a mistura de tetraidrofuranos 2;    5-dissubstituídos;    110;    com alta estereosseletividade cis. Esta alta estereosseletividade pode ser explicada pela complexação do íon mercúrio com a ligação dupla do aleno;    formando-se uma mistura de complexos syn e anti;    a seguir tem-se o ataque nucleofílico do grupamento sililoxi em C3;    pelo lado menos impedido da molécula;    o correspondente a C3. A última etapa - redução da ligação dupla C2-C9 - não apresentou seletividade alguma. Esta síntese mostrou-se bastante eficiente no sentido de envolver poucas etapas (quatro no total) que;    por sua vez;    apresentaram uma alta estereosseletividade (com exceção da última). O rendimento total desta síntese foi de cerca de 20%;    a partir do aldeído 107. Mais tarde;    Soladié e Dominguez30 relataram as sínteses enantiosseletivas do (+)-AN e do (-)-Ácido 8-epi-Nonático;    sendo que a questão chave desta estratégia reside na etapa de redução assimétrica do éster 111. A preparação deste foi desenvolvida pelo mesmo grupo31 e envolve uma série de etapas (que não serão aqui descritas) com um rendimento total de 60%. A seguir será mostrada somente a sequência que os autores empregaram para o (+)-AN;    a partir do ceto-sulfóxido quiral 111;    por um trabalho desenvolvido anteriormente pelos mesmos autores32;    que a redução do ceto-sulfóxido 111 envolve uma transferência de hidreto de um intermediário;    no qual o DIBAL encontra-se quelado pelo sulfóxido;    e que a utilização de quantidades equivalentes do redutor seria suficiente para reduzir seletivamente a carbonila em b;    sendo desnecessária a proteção das outras presentes na molécula. O composto 112 é reduzido nas condições descritas;    fornecendo assim o diol anti 113. Este diol não é isolado;    e cicliza espontaneamente para formar o acetal bicíclico 114. Em meio ácido ocorre a abertura do anel de sete membros;    obtendo-se o tetraidrofurano 115. Como este é um intermediário conhecido para a síntese do AN;    os autores aplicaram a redução de Bartlett e colaboradores19b;    completando assim a sequência. Fleming e Ghosh33 efetuaram a síntese do (+) -Nonactato de metila e do (-)- Nonactato de metila;    utilizando compostos organosilício para controlar a relação estereoquímica entre os centros quirais. O material de partida utilizado nesta síntese é o ácido homoquiral 117. Este ácido possui dois centros assimétricos;    e foi preparado em doze etapas;    pelos mesmos autores;    com um rendimento total de 40%. No esquema 27 são mostradas as etapas desta rota;    117 foi tratado de acordo com a metodologia de Evans34 para redução de 3-hidroxicetonas;    fornecendo dióis 1;    3 anti;    e;    a seguir;    com o reagente de Mukaiyama35 para fornecer a lactona 118. Proteção da hidroxila seguida de metilação diastereosseletiva;    fornece 119. Neste ponto a molécula possui os quatro centros quirais necessários. A lactona sofre abertura e o intermediário cicliza novamente;    com inversão da estereoquímica em C-3;    fornecendo o (+)- nonactato de metila;    com um rendimento global de 43% a partir de 117. Recentemente;    Kim e Lee36 realizaram as sínteses do (+)-nonactato de metila e do (-)-epi-nonactato de metila;    partindo da isoxazolina oticamente ativa 120 e de seu antípoda;    respectivamente. A primeira delas está mostrada no esquema 28.  ;    preparada pelos mesmos autores37;    foi convertida no iodeto 121 com um rendimento de 95%. Ao tratar o iodeto com o diânion do 2-metil acetoacetato de metila;    obteve-se o intermediário chave da síntese em 81% de rendimento. Utilizando a metodologia de Curran38;    de clivagem de anéis 2-isoxazolidínicos;    e uma desidratação em meio ácido seguida de ciclização;    obteve-se o éster intermediário 124;    já utilizado em outras sínteses do AN. Daí em diante os autores repetem a sequência utilizada por Bartlett et al.19. Com base nas investigações realizadas sobre a diastereosseletividade da reação de oximercuriação intramolecular de uma série de g-hidroxialquenos;    Perlmutter e colaboradores40 efetuaram a síntese enantiosseletiva de dois diastereoisômeros do nonactato de metila. O esquema 29 ilustra a síntese para o 2;    juntamente com a estereoquímica Z do alquenol;    permitiu a alta diastereosseletividade 1;    3 syn desta etapa da síntese. Mais recentemente;    Kajiwara et al.41 efetuaram a síntese do (-) AN e do (+)-8-epi-nonático. Trata-se de uma síntese também enantiosseletiva;    e que utiliza a cetona 129 como intermediário para ambos os enantiômeros;    b-insaturada 130 foi preparada em quatro etapas;    com um rendimento global de 38%. Para obter o intermediário chave da síntese foi efetuada sua iodociclização;    seguindo a metodologia desenvolvida por Bartlett e Rychnovsky22;    de Kajiwara et al.41 datado de 1997;    vem demonstrar o grande interesse que até hoje suscita esta molécula relativamente simples;    sintetizada pela primeira vez há cerca de vinte e cinco anos. A partir de então;    e até o presente;    mais de 30 sínteses do Ácido Nonático - além de inúmeros estudos-modelo - foram publicadas na literatura.  ;    AGRADECIMENTOS;   

DOI  :  10.1590/S0100-40421998000500012

学科分类：化学（综合）

来源: Sociedade Brasileira de Quimica

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