Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2 (PGHS-2): new target to the treatment for inflammatory diseases

Quimica nova

Barreiro, Eliezer Jesus¹  Romeiro, Nelilma Correia¹  Fraga, Carlos Alberto Manssour¹  Lages, Adriana dos Santos¹ 

[1]Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro

关键词: selective PGHS-2 inhibitors;    nonsteroidal anti-inflammatory drugs;    inflammation.  ;     ;    INTRODUÇÃO O tratamento das doenças inflamatórias ganhou recentemente um novo alento pela descoberta de uma segunda isoforma da prostaglandina-endoperóxido sintase (PGHS);    PGHS-2;    descrita em 1992 por Holtzman e colaboradores1. Os resultados subseqüentes dos estudos sobre sua função fisiológica indicaram que esta enzima;    responsável pela bioformação de prostaglandinas (PG's) a partir do ácido araquidônico (AA)2;    é a forma induzida por estímulos inflamatogênicos em células que promovem a inflamação tais como fibroblastos;    macrófagos;    monócitos e células sinoviais3. A principal limitação dos fármacos antiiflamatórios não esteróides (NSAI's) clássicos reside na incidência de efeitos gastro-irritantes4 e;    menos freqüentemente;    nefro-tóxicos5;    resultantes do mescanismo de ação desta classe de agentes terapêuticos que atuam inibindo a biossíntese de PG's ao nível da enzima PGHS6. O reconhecimento das diferenças morfo-fisiológicas entre as duas isoformas de PGHS;    sendo a forma constitutiva (PGHS-1) relacionada aos efeitos secundários dos NSAI-clássicos e a segunda isoforma;    mais recentemente descoberta (PGHS-2);    a induzida;    permitiu prever-se a possibilidade de se desenvolverem inibidores seletivos desta última;    como estratégia para se obter efeito antiinflamatório desprovido de efeitos colaterais indesejáveis7. A indução da PGHS-2 por agentes pró-inflamatórios conhecidos (e.g. nterleucina-18-10;    lipopolissacarídio11-13;    fator de necrose tumoral-a8;    10;    14;    éteres de forbol14;    15;    16;    fator de transformação de crescimento b18;    soro8;    17;    endotelina-118;    fator de ativação plaquetária19) explica a elevada concentração desta isoforma nos tecidos inflamados e;    conseqüentemente;    a maior concentração de PG's nos sítios inflamatórios. Por outro lado;    a PGHS-1 é a isoforma da PGHS que;    sob condições fisiológicas;    produz PG's necessárias à modulação das funções gastrintestinais;    renais e a homeostase vascular20. Os NSAI's clássicos disponíveis no mercado (Quadro 1)21 reduzem a biossíntese de PG's fisiológicas e fisiopatológicas através da inibição indiscriminada da PGHS-1 e PGHS-222. É possível que a inibição da PGHS-2 seja responsável pelo efeito antiinflamatório apresentado pelos NSAI's e que a inibição da PGHS-1 seja responsável pelos efeitos secundários indesejados destes agentes23. Entretanto;    esta divisão simplista não contempla todos os dados experimentais disponíveis para os agentes NSAI. O ácido 6-metoxi-naftilacético (6-MNA);    metabólito ativo da nabumetona (8);    possui baixos efeitos gastro-irritantes sem ser um agente seletivo para PGHS-220;    com valores de IC50 de 64 mM e 93 mM para PGHS-1 e PGHS-2;    respectivamente2425 propos uma nova classificação para os agentes NSAI;    baseando-se na ação seletiva entre PGHS-1 e PGHS-2. Esta classificação;    ainda polêmica;    não considerou todos os agentes NSAI's;    mas representa importante contribuição no sentido de classificar estes agentes em função da seletividade que apresentam frente a cada uma das isoformas de PGHS. Entretanto;    considerando-se que a eficiência da inibição seletiva observada frente PGHS-2 varia de acordo com o modelo farmacológico estudado;    esta classificação continua provisória. ;    INIBIDORES SELETIVOS DE PGHS-2 O planejamento de inibidores seletivos de PGHS-226 passou a representar para o químico medicinal nova e atraente estratégia terapêutica;    mais efetiva e segura;    de combate aos quadros inflamatórios;    especialmente crônicos;    como artrite reumatóide27. Sabe-se que o efeito inibitório mais potente dos NSAI's sobre a PGHS é obtido através de inibição irreversível tempo-dependente;    a qual;    provavelmente;    envolve a formação de ligação inicial rápida e reversível do inibidor à enzima;    seguida por mudança conformacional mais lenta e essencialmente irreversível do complexo enzima-inibidor (Esquema 1)28. O mecanismo de inibição dos inibidores seletivos de PGHS-2;    descritos na literatura29;    tem sido relatado como sendo irreversível e tempo-dependente;    enquanto sua ação sob a PGHS-1 se caracteriza pela reversibilidade29. Este componente tempo-dependente é;    aparentemente;    a base para a seletividade desta nova geração de NSAI's23;    29.  ;    A maioria dos NSAI's-clássicos possui uma função ácido carboxílico;    que interage ionicamente com o grupo guanidina do resíduo Arg120 de ambas isoformas de PGHS humana (hPGHS)3;    29;    30. Entretanto;    nos inibidores seletivos de PGHS-2;    este importante grupo farmacofórico dos NSAI clássicos;    com uma única exceção que será citada posteriormente;    está substituído por uma função metilsulfona ou sulfonamida. Outra característica estrutural importante nos compostos seletivos é a presença de dois anéis aromáticos;    substituídos ou não;    intercalados por um heteroátomo (e.g. O;    S;    NH) ou por um anel central (heterocíclico;    carbocíclico ou aromático) (Esquema 2).  ;    Gans e colaboradores;    em 199031;    antes da confirmação da hipótese da existência da isoforma induzidada da PGHS;    descreveram o composto DuP 697 (12) (Tabela 1);    o qual apresentou potência antiinflamatória comparável ao piroxicam (5) e à indometacina (6);    porém sem os efeitos secundários comuns ao emprego terapêutico de NSAI's clássicos. Este composto (12);    mesmo na dose de 400 mg/kg;    não induziu lesão gástrica em animais de laboratório quando administrado por via oral (p.o.)31. ;    Procurando compreender;    posteriormente;    as características estruturais de (12) que controlam sua seletividade;    realizou-se estudo de SAR (";    structure-activity relationship";    ) com diversos análogos (Tabela 1). O isômero de posição entre os grupos SO2Me e F de (12) foi ligeiramente menos ativo (12 vs 13a;    Tabela 1). O análogo desbromado (13b);    apesar de menos potente do que (12) para PGHS-2;    foi mais seletivo por ter sido inativo para PGHS-1. O grupo metilsulfona em (12 e 13b) mostrou-se crítico para a atividade e seletividade nesta série32. Os derivados metil-sulfeto (13h) e metil-sulfóxido (13i) foram inativos contra PGHS-232. Por outro lado;    o homólogo etilsulfônico (13d) perdeu substancialmente a atividade32. Contudo;    a sulfonamida (13e) foi mais potente do que seu análogo metilsulfona (13b);    mas menos seletiva para PGHS-2. O derivado (13g) isóstero apresentando o grupo SeO2Me no lugar da metilsulfona;    mostrou-se equipotente;    porém também menos seletivo do que (13b)32. A substituição do grupo metilsulfona por outros grupamentos -CONH2;    -COMe;    -CO2H;    -CO2Me e -CH2OH;    forneceu compostos (13j a 13o) que foram inativos para PGHS-2. Entre estes;    (13j;    13l;    13n e 13o) foram de 2-86 vezes mais seletivos para PGHS-132. Outro composto que possui propriedades antiinflamatórias;    analgésicas e antipiréticas tão potentes quanto as apresentadas pelos NSAI's é o derivado NS-398 (14)33. Com uma simples administração de 1000 mg/kg ou administração oral durante três meses;    as lesões renais e gastrintestinais observadas foram muito baixas33. Copeland e colaboradores34 observaram posteriormente que este derivado apresenta velocidade de inativação de PGHS-2 ligeiramente maior do que a do DuP 697 (12);    a qual é compensada pelo fato de este último possuir afinidade para PGHS-2 ligeiramente maior34. O NS-398 (14);    entretanto;    apresenta baixa biodisponibilidade oral e toxicidade devido à presença do grupamento nitro35 que;    in vivo;    fornece metabólitos hepatotóxicos. O derivado SC-58125 (15) apresentou efetiva atividade antiinflamatória em vários modelos de inflamação crônica;    tais como edema de pata de rato induzido por carregenina e artrite adjuvante36. Mesmo em doses superiores àquela antiinflamatória;    este composto não inibiu a biossíntese de PGE2 no estômago;    nem causou ulceração gástrica37. Em condições experimentais similares;    o AAS (1) causa 55% de incidência de úlcera estomacal37. A ED50 de (15) para toxicidade gastrintestinal é superior a 600 mg/kg;    enquanto que a ED50 da indometacina (6) é muito menor (8 mg/kg);    mostrando o baixo perfil tóxico de (15) quando comparado a agentes NSAI's amplamente utilizados na terapêutica clássica36. Vários trabalhos foram realizados a fim de se verificar o tipo de inibição que os compostos Dup 697 (12);    NS-398 (14) e SC-58125 (15) exercem sobre ambas as isoformas de PGHS 23;    28;    34;    38;    39. Tais estudos permitiram identificar que estes derivados são inibidores irreversíveis tempo-dependente para a isoforma 2;    enquanto que reversíveis para a isoforma 1;    atuando de forma competitiva;    ou seja;    ligando-se ao sítio ativo da enzima 23;    28;    34;    38;    39. Gierse e colaboradores23 observaram que a mutação do resíduo Val509 encontrado no sítio ativo da hPGHS-2 (correspondente ao resíduo Ile523 da hPGHS-1;    vide infra) por um resíduo Ile nesta posição;    fazia com que estes inibidores apresentassem um IC50 para a forma PGHS-2 mutante similar àquele observado com a hPGHS-123. Estes dados sugerem que o mecanismo da seletividade observada com estes derivados está intimamente associado com a presença de um grupo metileno adicional;    ou seja;    as enzimas que apresentam este grupamento (hPGHS-2 mutante Ile509 e hPGHS-1 Ile523 x hPGHS-2 Val509) não possuem a etapa de inibição tempo-dependente23. Reitz e colaboradores7;    utilizando como substâncias-protótipo os compostos DuP 697 (12) e SC-58125 (15);    planejaram novos derivados híbridos que;    após sintetizados;    foram avaliados segundo sua atividade inibitória das enzimas PGHS-1 e PGHS-2 humanas (hPGHS). Dentre estes;    os compostos (16a) e (16b) apresentaram o maior índice de seletividade7. Este estudo permitiu identificar que a contribuição dos anéis heterocíclicos presentes nos compostos DuP 697 (12) e SC-58125 (15) correspondia apenas à manutenção da geometria cis entre os anéis aromáticos substituídos;    critério estrutural aparentemente necessário à seletividade. Por outro lado;    os anéis heterocíclicos centrais;    por si só;    não pareciam ter importância significativa para inibição seletiva da PGHS-2;    podendo ser substituídos pelo anel ciclopentênico. Além disto;    sustituição geminal em C-4 do anel ciclopentênico (16c e 16d) diminui a seletividade para PGHS-2 devido a um aumento da atividade inibitória sobre a PGHS-1 e/ou diminuição da potência sobre a PGHS-2;    sugerindo que o domínio enzimático de ligação nesta região é estericamente sensível. A substituição do átomo de cloro de (16a) por um átomo de flúor;    clássica troca bioisostérica;    resultou na perda de atividade para PGHS-2 em aproximadamente 10 vezes (16a vs 16e);    mas forneceu um derivado mais ativo in vivo7.  ;    Os autores observaram ainda que os derivados não substituídos em C-4 do anel ciclopentênico possuíam baixa biodisponibilidade p.o. e um t1/2 relativamente curto;    devido;    provavelmente;    ao rápido metabolismo oxidativo que o grupo metileno-alílico deste anel pode sofrer in vivo40. Conseqüentemente;    a introdução de substituintes em C-4 poderia exercer impedimento estérico suficiente para evitar a oxidação enzimática40. Desta forma;    foi desenvolvida uma nova série de análogos 4-espiro-1;    2-diarilciclopenteno-metilsulfonas e sulfonamidícos (e.g. 17a a 17f)41. Nesta série observou-se que os derivados sulfonamidícos eram os mais potentes;    porém menos seletivos para PGHS-2 (17a e 17c vs 17b e 17d). A homologação do anel 4-espiro-ciclopropânico para ciclobutânicos produziu aumento dramático na seletividade (17a e 17b vs 17c e 17d)41. Entretanto;    homologia superior reduziu significativamente a atividade do derivado ciclopentânico frente a PGHS-2 (17c vs 17e)41. O derivado com o anel cicloexila (17f) foi essencialmente inativo;    indicando mais uma vez que o domínio enzimático de ligação do inibidor é estericamente sensível41. O derivado (17a) foi nesta série aquele que apresentou melhor atividade in vivo e;    mesmo na dose de 200 mg/kg;    não induziu lesão gástrica quando administrado intragastricamente41. Em contraste;    o derivado sulfonamidíco correspondente (17b) induziu lesões gástricas nos 10 ensaios realizados;    revelando sua baixa seletividade41.  ;    Face a estes resultados;    foi postulado pelos autores;    40 que a introdução da sub-unidade espirociclopropila no anel ciclopentênico ocasiona restrição conformacional responsável pelo aumento da atividade para PGHS-1 (16e vs 17a). Para confirmar esta hipótese foi sintetizado o análogo espirociclopropila ciclopentadiênico (18)40;    que possui maior tensão angular e menor flexibilidade. De fato foi observada menor seletividade;    em virtude de aumento na atividade em PGHS-140. De modo contrário;    quando o tamanho do espiro-ciclo é aumentado por homologia;    causa redução na tensão do anel central ciclopentênico e introduz um grau de liberdade conformacional que produz um composto mais seletivo (17a vs 17c)40. Utilizando como compostos-protótipo os derivados (17a e 17b);    Huang e colaboradores40 realizaram novo estudo de SAR;    variando desta feita o resíduo 4'-flúor destes compostos. Nos compostos 4'-monossubstistituídos observou-se relação direta entre o efeito retirador de elétrons dos substituintes e a seletividade frente a PGHS40. Quanto maior este efeito;    maior a seletividade observada devido à menor atividade PGHS-1 (19a a 19i;    Tabela 2)40. Os derivados sulfonamídicos apresentaram menor seletividade do que aqueles metilsulfônicos correspondentes. Contudo;    estes por sua vez;    apresentaram propriedades farmacológicas superiores nos ensaios realizados in vivo 40. ;    Na série de derivados dissubstituídos em um dos resíduos fenila;    Huang e colaboradores40 observaram que os derivados 3'-halo-4'-metoxifenila (19j a 19p;    Tabela 2) foram seletivos para PGHS-2 40. Este efeito inesperado pode ser atribuído ao equilíbrio entre os efeitos retirador e doador de elétrons dos substituintes presentes40. Dentre os análogos sulfonamídicos (19l;    19n e 19p);    o que apresentou maior seletividade foi o composto 3'-cloro-4'-metoxifenila (19n);    indicando que a seletividade para PGHS-2 não pode ser apenas atribuída ao efeito eletrônico dos substituintes40. Outros derivados indênicos análogos de (16e) foram descritos42. Nesta nova série os compostos metilsulfônicos (20a) e sulfonamídicos (20b) foram os mais ativos;    sendo que o derivado com a função sulfonamida produziu;    mais uma vez;    um composto mais potente para PGHS-2;    porém menos seletivo42.  ;    Sendo a posição alílica um sítio suscetível à metabolização oxidativa pelas enzimas hepáticas43;    nos derivados (20a) e (20b) a natureza benzil-alílica do metileno indênico representa alvo fácil para a oxidação metabólica;    comprometendo a biodisponibilidade destes derivados. Desta forma;    os autores42 aplicaram a estratégia do bioisosterismo44 para introduzir novas modificações moleculares nestes compostos e obtiveram os derivados benzofurânicos (21a a 21d)42. Estes se mostraram menos potentes do que os protótipos (20a e 20b vs 21a a 21b);    o mesmo ocorrendo quando o núcleo 4-fluorfenila foi substituído pelo 3-flúor-4-metoxifenila42.  ;    A flosulida (22) (CGP 28238) foi descrita como um composto antiinflamatório altamente potente;    com reduzidos efeitos gastrintestinais indesejáveis45;    46. Posteriormente;    o estudo do mecanismo de inibição deste derivado sobre a PGHS-2 evidenciou que;    inicialmente;    se observa uma ligação reversível de baixa afinidade que evolui para ligação de alta afinidade;    tempo-dependente47. Foi proposto;    que esta ligação de alta afinidade era;    provavelmente;    devida à formação de intermediário tipo base de Schiff entre a carbonila indanônica de (22) e um resíduo amínico no sítio de ligação enzimático;    ocasionando uma mudança conformacional na enzima47. O hidrogênio ácido da sulfonamida também foi considerado essencial para a atividade inibitória seletiva;    visto que sua substituição por grupamento metila aboliu a atividade35. A nimesulida (23)48 já era conhecida como agente antiinflamatório de baixos efeitos gastro-irritantes antes da descoberta da PGHS-2. Sua atividade foi inicialmente atribuída ao efeito ";    sequestrador de radicais-livres";    (";    radical scavenger";    ) que possui49;    50. Por apresentar relações bioisostéricas com os derivados NS-398 (14) e flosulida (22);    descritos como inibidores seletivos de PGHS-2;    esta substância foi recentemente re-avaliada quanto a ação inibitória seletiva. Os resultados destes estudos recentes indicaram que a nimesulida (23) é inibidor seletivo tempo-dependente da PGHS-2 51. O L-745;    337 (24a) foi eleito;    após extensivo estudo de SAR35;    como o melhor composto de uma série de tioéteres análogos da flosulida (22)35;    52. Este composto mostrou-se superior ao protótipo quanto às propriedades farmacocinéticas e índice de ulcerogenidade em modelos em animais35;    52. Os análogos dissubstituídos 2';    4'-dialogenados foram os mais potentes in vitro e in vivo (24a;    24b vs 24c). O derivado 4'-bromofenila (24d) apresentou boa potência in vitro35. Posterior modificação bioisostérica clássica44 do espaçador presente entre os anéis indanônico e aromático revelou que somente os átomos de oxigênio e enxofre são bem tolerados nesta série (flosulida e 24a vs 24e;    24f;    24g;    e 24h);    indicando;    ainda;    que o grupo metilsulfonamida é farmacoforicamente importante para a atividade observada;    uma vez que a substituição do grupamento metila por etila ocasiona perda na atividade inibitória sobre PGHS-2 (24a vs 24i)35.  ;    Buscando um grupo espaçador que apresentasse maior estabilidade in vivo em relação ao ciclopentênila;    Li e colaboradores53 desenvolveram novos compostos utilizando como ligante vários anéis aromáticos (e.g. 25a-25g;    Tabela 3)53. Nestes estudos os autores observaram que a interação destes compostos com a PGHS-2 é sensível às propriedades estéricas e eletrônicas das posições adjacentes ao grupos 1;    2-diarila;    sendo o anel 4;    5-difluorobenzeno o que confere melhor perfil de inibidor seletivo potente (derivado 25b)53. Apesar de (25a) e (25d) apresentarem boa atividade in vitro;    estes compostos foram praticamente inativos nos ensaios in vivo53. ;    Uma vez eleito o melhor grupo espaçador nesta série;    os autores buscaram;    em seguida;    desenvolver novos compostos oralmente ativos;    variando desta feita o anel 4-fluorofenila (derivados 25h a 25p)53. Mais uma vez;    os derivados sulfonamídicos foram mais potentes do que os metilsulfônicos (25h;    25j;    25m e 25o vs 25i;    25l;    25n e 25p);    não só nos ensaios in vitro com também in vivo53. O derivado sulfonamídico (25i) foi aquele que apresentou o melhor perfil antiinflamatório nos ensaios in vivo53.  ;    Sabendo que o sítio ativo da PGHS-2 pode ser menos estericamente sensível do que aquele da PGHS-154 (vide infra);    Black e colaboradores56 desenvolveram nova estratégia para o planejamento de inibidores seletivos de PGHS-2. Esta nova estratégia consistiu no aumento do volume molecular do núcleo da indometacina (6);    agente NSAI clássico não seletivo para PGHS-2;    produzindo o composto seletivo (26a);    capaz de interagir com o sítio ativo da PGHS-2;    mas não com o da PGHS-156. A principal modificação realizada em (6) foi a substituição do grupo N-(4-clorobenzoíla) da indometacina (6) pelo núcleo 2';    4';    6'-triclorobenzoila (26a)56. Esta modificação molecular com dois átomos de cloro vizinhos à ligação benzoílica introduziu restrição conformacional ao nível do substituinte 2';    4';    6'-triclorobenzoila;    forçando este núcleo a adotar conformação perpendicular ao anel indólico;    resultando em maior volume estérico para este derivado em relação à indometacina (6) utilizada como protótipo neste exemplo56. O composto (26a) apresentou razoável atividade PGHS-2 sem atividade sobre a PGHS-156.  ;    Em etapa subseqüente de modificação molecular;    visando melhorar a potência do derivado (26a);    uma nova série de novos análogos foi sintetizada56. Entretanto;    o aumento suplementar do volume do substituinte orto-benzoíla resultou na diminuição da atividade PGHS-2;    com perda de seletividade56. A modificação molecular seguinte;    proposta pelos atores;    consistiu em investigar análogos indólicos da coleção de amostras dos laboratórios Merck;    resultando na identificação do derivado ácido N-benzil-indolilpropiônico (26b);    o qual apresentou melhor seletividade e potência do que (26a)56. Entretanto;    (26b) foi apenas moderadamente ativo in vivo;    provavelmente devido à presença do grupo N-benzila;    que se constitui em sítio metabolicamente vulnéravel43. A maior atividade PGHS-2 observada em (26b) foi racionalizada como resultante de fatores conformacionais atribuídos à presença do grupo benzila;    que ao se projetar abaixo do plano do anel indólico introduz um maior volume estérico à molécula do que aquele de (26a)56. O melhor substituinte eleito para o grupo benzila foi o 4'-bromo e a remoção da metila no resíduo ácido carboxílico produziu aumento na seletividade conduzindo ao composto (26c)56.  ;    Modificação da extensão da cadeia ácido carboxílico em (26c) originou os derivados ácido n-propanóico (26d) e n-butanóico (26e);    que se mostraram inibidores potentes de PGHS-2;    com elevada seletividade56. O derivado homologo ácido n-pentanóico correspondente mostrou-se inativo para ambas as enzimas56. Apesar de (26d) ser mais potente do que (26e) nos ensaios in vitro;    este composto apresentou fraco perfil terapêutico in vivo;    devido;    provavelmente;    à sua rápida eliminação por metabolismo de b-oxidação43 da cadeia ácida56. O mesmo pode ocorrer com o derivado (26e);    o qual pode ser considerado como pró-fármaco de (26c)63. Introduzindo um grupo alquila na cadeia ácido carboxílico de (26d);    afim de bloquear por impedimento estérico esta rota metabólica;    foram obtidos vários novos derivados ácidos n-propiônicos e n-butanóicos56. Entre estes;    o composto (26f) (L-761;    000) foi o que apresentou melhor perfil antiinflamatório in vitro e in vivo;    sendo ativo por via oral e com alto nível de tolerância gastrintestinal56. As atividades in vitro do enanciômero-(R) (L-761;    066) e do enantiômero-(S) (L-761;    065) são comparáveis ao racemato (L-761;    000)57. Porém;    (L-761;    066) foi mais potente possuindo ED50 de 0;    4 mg/kg no teste de edema de pata de rato (ED50 >;    3 mg/kg para L-761;    065)57. A diferença de atividade in vivo tem origem;    provavelmente;    no melhor perfil farmacocinético (em ratos) de L-761;    066;    Cmáx de 24;    3 µM (14;    4 µM para L-761;    065) e clearance de 2;    8 mL/kg/min (21 mL/kg/min para L-761;    065)57. Estes resultados indicaram que a estratégia de modular a atividade de NSAI's-clássicos através de modificações moleculares adequadas representa estratégia de sucesso com a obtenção de novos inibidores seletivos de PGHS-256. A modificação do anel tiofênico de Dup 697 (12) pelo sistema bicíclico imidazo[2.1-b]tiazola levou a uma nova classe de compostos58. Nesta nova série;    o derivado (27) (L-766;    112) foi o que apresentou o melhor perfil antiiflamatório devido à sua alta potência e seletividade frente a PGHS-258. Entretanto;    com o estudo do metabolismo de (27) observou-se que o maior metabólito formado era uma espécie S-óxido;    a qual é aceptor de Michael potente;    que pode ligar-se a proteínas;    ocasionando efeitos tóxicos graves59. Desta forma;    buscou-se novo análogo de (27) que mantivesse a desejada seletividade com idêntica potência;    mas com distinto perfil metabólico. A substituição do sistema imidazo[2.1-b]tiazola pelo sistema tiazolo[3;    2-b]triazola forneceu compostos (28a a 28q;    Tabela 4) altamente potentes frente a PGHS-260. Adicionalmente;    derivados com R1 igual a H;    metila ou vinila apresentaram boa seletividade;    que é perdida quando R1 é trifluorometila;    etila e isopropila. A redução da seletividade também foi observada quando R2 é 3';    5'-diflúor ou 3'-metoxi60. O derivado (28a) (L-768;    277) apresentou a menor IC50 para hPGHS-2 e excelente atividade in vivo (ED50 de 1;    7 mg/kg no teste de edema de pata de rato). Este derivado apresentou também boas propriedades farmacocinéticas e metabólicas60. ;    DIFERENÇAS ESTRUTURAIS E DE LIGAÇÃO COM AGENTES NSAI'S NO SÍTIO CICLOXIGENASE DE PGHS-1 E PGHS-2.;   

DOI  :  10.1590/S0100-40421998000600017

学科分类：化学（综合）

来源: Sociedade Brasileira de Quimica

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